Viaggio al centro della pandemia

Pubblicato su Il Foglio, 3-8-20

Preambolo: passeggiata darwinista fra atomi ed elettroni.

In molti sappiamo che qualunque organismo – virus compresi – contiene al suo interno qualcosa che chiamiamo genoma, fatto di DNA o RNA, il quale determina le proprietà di quell’organismo.

Sappiamo pure, forse in maniera un po’ confusa, che se il genoma di un organismo cambia, cioè se muta, allora lo stesso organismo cambierà; ed è per questo, tutto sommato, che le parole “mutante” o “geneticamente modificato” ci fanno così paura.
In realtà, la mutazione è il motore dell’evoluzione naturale, perché la produzione di tante varianti ad ogni generazione di una data specie permette alla selezione naturale di agire, per mezzo di quel complesso di vincoli ambientali ed ecologici che sfavoriscono alcune varianti e ne favoriscono altre, permettendo solo a queste ultime di riprodursi, e così cambiando di generazione in generazione il genoma di un’intera specie.

Ma cosa causa la mutazione del materiale genetico?

La principale causa di mutazione è la natura, vale a dire la chimica stessa di DNA e RNA. L’informazione che specifica come sia fatto un organismo e come funzioni è infatti per gran parte scritta usando quattro lettere chimiche, le quattro “basi nucleotidiche” che compongono il genoma di tutti gli organismi.

Ogni base ha la sua precisa “forma” tridimensionale, corrispondente ad una formula chimica specifica – cioè ogni base è formata da certi atomi di carbonio, idrogeno, ossigeno e azoto legati fra di loro a formare un composto chimico ben definito. Queste basi sono agganciate tra di loro in una lunghissima sequenza lineare, e se indichiamo ciascuna base con una lettera, formano una “stringa di testo” che corrisponde al codice genetico di un dato organismo.

Quando un organismo semplicissimo come un virus deve produrre una copia di sé stesso (deve cioè riprodursi), copia innanzitutto il proprio materiale genetico, cioè la propria particolare sequenza di basi di DNA o RNA, che poi viene letta per produrre le altre componenti del virus, cioè delle proteine che si auto-assemblano e impacchettano il genoma generando un nuovo virus.

Tuttavia, durante il processo di copia del genoma di un virus (o di qualunque altro organismo), può accadere spontaneamente una cosa imprevista: una delle lettere della sequenza che si sta copiando può essere sostituita con una lettera diversa, può cioè mutare.

Questo avviene perché, per breve tempo, si può avere che i protoni e gli elettroni di una certa base assumono una disposizione diversa nello spazio, la quale assomiglia a quella di una base diversa dall’originale; il che induce in errore il processo di copia, tratto in inganno dalla nuova (e temporanea) forma assunta dalla base nucleotidica che deve essere copiata.

Cosa governa questa temporanea trasformazione di una “lettera” del codice genetico in qualcosa capace di indurre un errore di copia?

Il caso, nel senso più vero e letterale del termine. Si tratta infatti di un fenomeno determinato dalla meccanica quantistica, ed è di natura puramente probabilistica; per cui possiamo affermare che, alla base della mutazione degli organismi viventi, troviamo anche il puro caso quantistico.

Poiché questo processo può generare infinite varianti casuali, organismi che si riproducono nello spazio di pochissimo tempo un numero innumerevole di volte, come i virus, danno rapidamente origine ad una popolazione estremamente varia di individui con diverso codice genetico e quindi con capacità leggermente diverse fra loro.

Se qualcuna di queste piccole differenze fornisce un vantaggio in termini di numero di copie di sé stesso che un virus (o qualunque altro organismo) può lasciare al mondo, ecco che nella successiva generazione ci saranno più copie di quel particolare mutante, rispetto ad altri, come Darwin, oltre 150 anni fa, ha spiegato.

Ed ecco perché, letteralmente, siamo immersi costantemente in quella che è stata definita “virosfera”: un inconcepibile numero di diverse varianti individuali di decine di migliaia di specie di virus diversi, pochi dei quali – per nostra fortuna – adatti a colonizzare l’organismo umano, e soprattutto ancor meno sconosciuti al nostro sistema immunitario.

Una virosfera che continuamente muta e produce nuove scommesse evolutive, fra cui qualche variante vince di tanto in tanto la lotteria della selezione naturale, dando origine ad una espansione rapidissima di qualche particolare virus: se questo avviene colonizzando ospiti umani, la chiamiamo pandemia.

Atto I: oscurità.

Nel nostro pianeta esistono ambienti in cui prospera una vita molto diversa da quella a cui siamo abituati, che fonda la sua esistenza su risorse specifiche, disponibili in abbondanza in quegli ambienti, ed è limitata dall’assenza di altre risorse, quali per esempio la luce del sole.

Fra questi, uno degli ambienti che ha dato origine ad un ecosistema fra i più distanti rispetto a quelli cui siamo abituati è quello delle ampie caverne che si trovano nel sudest asiatico, in molte e diverse regioni.

Queste caverne, molto vaste e spesso interconnesse, costituiscono un ambiente insolito, ove poche specie animali, molto particolari, convivono con funghi e microorganismi super specializzati, mai visti all’esterno e spesso unici di una determinata caverna. Si tratta di un ecosistema complesso, che basa la sua sopravvivenza su un apporto primario di risorse alimentari dall’esterno: tra queste, il guano generato ogni giorno da migliaia di pipistrelli che affollano le caverne, il quale rappresenta il modo principale – insieme ai cadaveri di pipistrello – con cui risorse nutritive altrimenti non disponibili raggiungono anfratti anche remoti dalla superficie. A partire dal guano e dai pipistrelli in decomposizione, grazie all’opera di batteri e funghi specializzati, parte una catena alimentare che nutre insetti, aracnidi, vertebrati come anfibi e pesci specializzati, e persino alcuni crostacei (per la precisione degli isopodi).

Questa diversità di microorganismi ed animali sostiene, a sua volta, una enorme varietà di virus mai osservati prima, i quali sono ben adattati per parassitare tutte le specie – dai batteri ai pipistrelli – frequenti nell’ecosistema sotterraneo. Naturalmente, specie parassitate particolari come quelle delle caverne hanno parassiti virali particolari, con i quali, nel corso di millenni, sono giunte all’equilibrio (pena l’estinzione).

Di continuo, come abbiamo visto all’inizio di questa breve discussione, si producono infinite nuove varianti di tutte le tantissime specie di virus che abitano in una caverna; e di continuo qualcuna di queste, per qualche impercettibile variazione vantaggiosa, prende il sopravvento temporaneo sulle altre, colonizzando più ospiti della caverna in cui risiede di quanto riescano a fare le altre varianti.

Questi esperimenti evolutivi, che avvengono nel ventre della terra, non costituirebbero alcun problema per gli organismi esterni alle grotte o presenti in grotte diverse, se non fosse per un punto cruciale: la possibilità di essere trasportati fuori da una classe particolare di ospiti.

I pipistrelli hanno una vita da pendolare, e ad ogni crepuscolo sciamano a migliaia al di fuori delle caverne per cercare il loro cibo.

Questo significa che, ogni giorno, tutti gli organismi che vivono in una vasta area al di fuori delle cavità frequentate dai pipistrelli, e per le specie che migrano tutti gli ospiti sorvolati da questi mammiferi in aree ancora più ampie durante le migrazioni, sono letteralmente esposte ad un bombardamento di guano di pipistrello che “consegna” gli ultimi esperimenti evolutivi in fatto di virus, sorti nelle varie caverne ove qualche mutazione ha casualmente fatto emergere una nuova variante.

Inoltre, quando qualche pipistrello viene catturato da un predatore, ai virus che trasporta si offrono nuove occasioni di colonizzare una specie diversa; e qualche variante, per caso, potrebbe avere la “dotazione genetica giusta” per sopravvivere almeno temporaneamente in una nuova specie.

Atto II: la miccia.

Nel 2009, anni dopo l’emersione della prima pericolosa zoonosi da coronavirus dalle caverne del Guangdong in Cina, ovvero la SARS, era ormai chiaro che caverne contenenti migliaia di pipistrelli potevano costituire la fonte di una serie di nuove, pericolose infezioni virali, in grado di contagiare la popolazione umana su scala anche ampia, con effetti imprevedibili.

Per questo motivo, gli Stati Uniti finanziarono attraverso una loro agenzia (USAID) un progetto di ricerca di ampio respiro e lunga durata, volto all’identificazione di virus potenzialmente pericolosi: il progetto PREDICT.

Questo progetto, ancora attivo e rifinanziato nel 2020 proprio in seguito all’attuale pandemia, ha addestrato oltre 6800 persone, sia per scopi di ricerca che per scopi di sorveglianza epidemiologica; ha campionato in maniera sicura oltre 164000 animali e persone per rilevare zoonosi emergenti; ha attrezzato con dotazioni di biosicurezza oltre 60 laboratori nelle zone giudicate a più alto rischio di emersione di zoonosi.

Grazie a questo sforzo, oltre a poco più di 200 virus già noti, sono stati identificate quasi mille nuovi virus, precedentemente sconosciuti alla scienza, tra cui alcuni virus pericolosi quali due varianti di Ebola (Bombali e Zaire), il virus Marburg e molti coronavirus collegati a MERS e SARS-CoV-1.

Tra le prime, importanti acquisizioni portate alla luce dai ricercatori di PREDICT, una merita una menzione importante, perché per la maggior parte sconosciuta al pubblico: non sono solo i pipistrelli che escono ogni sera dalle loro cavità a disseminare gli esperimenti evolutivi che avvengono nelle caverne in giro per le aree da essi frequentate.

Sebbene i ricercatori entrino a raccogliere campioni nelle caverne dei pipistrelli rispettando protocolli molto severi di biosicurezza, vale a dire bardati come astronauti e passando attraverso vari passaggi di disinfezione all’uscita, in realtà i contatti diretti tra pipistrelli e loro virus ed esseri umani sono estremamente frequenti e molto più antichi di quel che si immaginasse.

Questo perché, in tutto il sudest asiatico, il guano di pipistrello costituisce un’importante risorsa economica per le popolazioni locali.

Per esempio, in Cambogia, ove il guano di pipistrello è considerato “oro nero”, esso viene raccolto sia direttamente nelle grotte, da appositi minatori, i quali a mani nude e senza nessuna protezione riempiono sacchi della preziosa merce, sia stendendo delle reticelle al di sotto delle rotte frequentate dai pipistrelli, per raccogliere il guano da essi rilasciato in volo (e quindi fresco), come spiegato in un’intervista apparsa sul South-East Asia Globe[1]:
“<<La maggior parte degli abitanti del villaggio sono contadini,” dice Oerun, “e la maggior parte di loro usa il guano>>. Ella apre il sacco che porta ai suoi piedi. All’interno, il dono ricevuto dall’alto: le feci di pipistrelli ricche di nutrienti, comunemente note come guano. Se raccolto con la giusta tecnica, questo ‘oro nero’ cade dal cielo in abbondanza. Oerun ha perfezionato la tecnica in oltre trenta anni”.

Il guano di pipistrello è così apprezzato, che anche l’agricoltura biologica dei ricchi paesi occidentali vi ha accesso, ed è possibile comprarlo direttamente sia su Amazon che dalla sua controparte cinese, il sito di vendite online AliBaba.

Esso, quindi, non solo sostiene l’agricoltura locale – specialmente di riso – ma alimenta una economia che rimpingua le magre casse dei locali, i quali, giustamente, lo valorizzano come una risorsa pregiata per sbarcare il lunario.

Tuttavia, la raccolta del guano significa esposizione continua di popolazioni umane a virus con cui, di solito, non verremmo mai a contatto, perché tipici di ambienti che non frequentiamo. Questo ovviamente costituisce un notevole rischio sanitario.

Per questo motivo, nel 2013, un gruppo internazionale di ricercatori scriveva[2] che “la pratica di ricercare e raccogliere il guano di pipistrello pone considerevoli rischi per la salute, perché i minatori di guano sono estesamente esposti al contatto con i pipistrelli e ai loro patogeni. Per verificare se il guano contenesse patogeni, abbiamo esaminato quello della riserva di caccia di Khao Chong Phran nella provincia di Ratchaburi in Tailandia, venduto come fertilizzante agricolo. Almeno 3 diversi coronavirus sono stati isolati dai campioni raccolti in questo studio”.

La cosa interessante è che coronavirus come quelli tailandesi sono stati trovati in altre caverne di pipistrelli, molto lontane dalla Tailandia. Per esempio, dei ricercatori che condussero uno studio simile nello Sri Lanka hanno scritto[3]: “Questo report descrive il ritrovamento di RNA da coronavirus nel guano del pipistrello P. medius raccolto nel Peradeniya, Sri Lanka. Questi virus hanno una identità nelle basi nucleotidiche maggiore del 97% con i coronavirus trovati in Cynopterus sphinx, Scotophilus heathii e S. kuhlii bats in Tailandia. Il pipistrello P. medius è ampiamente diffuso in Asia, e appare espellere coronavirus di tipo D”.

Quindi, un coronavirus che si sia sviluppato in una certa specie di pipistrello in una data caverna, può rapidamente essere disseminato su distanze lunghissime, colonizzando anche specie di pipistrello diverse e molto più diffuse rispetto all’ospite originale.

In un lavoro simile, coronavirus comuni in Cina sono stati trovati ancora più lontano, nel guano di pipistrelli raccolto in caverne del Kazakistan, insieme ad altri coronavirus tipici di Italia, Francia, Spagna e persino Sudafrica; questo significa che vi è una dispersione di potenziali patogeni, mediata da alcuni pipistrelli, che è sostanzialmente cosmopolita[4].

Questi ed altri dati, insieme ai dati sull’economia del guano, preoccupano da tempo i ricercatori di PREDICT, che infatti nel 2016, in un loro progetto di simulazione di un potenziale spillover di coronavirus dai pipistrelli all’uomo, scrissero: “Nel 2013, il progetto PREDICT ha scoperto un nuovo beta-Coronavirus nel guano di pipistrello in Tailandia. Questo virus non costituisce attualmente un rischio per la salute umana, ma la sua presenza nel guano di pipistrello, raccolto come fertilizzante in Tailandia ed in altre nazioni per la medicina tradizionale, illustra quale sarebbe la via per l’emersione di un potenziale virus patogeno”[5]. Da notare come proprio i beta-coronavirus, cui si riferisce lo studio in questione, sono il gruppo a cui appartiene anche SARS-CoV-2.

Il rischio descritto nel 2016 si è in realtà concretizzato almeno una volta con certezza: nel 2019 – subito prima della pandemia di COVID-19 – fu ritrovato in un minatore di guano tailandese asintomatico un coronavirus capace di infettare l’uomo, denominato HCoV-HKU1, che 15 anni prima aveva dato origine ad un’esplosione di casi di polmonite virale ad Hong Kong.[6]

In un differente lavoro, circa il 3% degli abitanti di villaggi posti in Cina vicino alle caverne di pipistrelli dello Yunnan è risultato positivo ad anticorpi contro coronavirus non identificati[7]; considerando il fatto che questi anticorpi potrebbero sparire in pochi mesi, questo lavoro conferma che, in prossimità dei pipistrelli, vi è un continuo spillover agli umani – sia che avvenga direttamente, attraverso il guano, sia che avvenga attraverso specie intermedie, come nel caso di SARS-CoV-1.

Nello stesso lavoro, viene descritto come uno degli individui risultati poi avere anticorpi contro qualche coronavirus sconosciuto si era spostato su distanze lunghe, dallo Yunnan allo Shenzen, in un periodo compatibile con una sua possibile infettività; con ciò documentando come i continui focolai infettivi che si accendono nei villaggi in forte prossimità dei pipistrelli, possono facilmente accendere focolai secondari anche in aree molto lontane dallo spillover originale.

Un esperimento evolutivo continuo di nuove forme virali nel profondo delle caverne, le quali sono sottoposte a test su specie diverse perché i pipistrelli le disseminano di continuo anche su lunga distanza; una accresciuta probabilità per queste varianti virali di incontrare fra i loro ospiti un essere umano, a causa delle attività economiche collegate al guano e della prossimità della popolazione umana a grandi stormi di pipistrelli; ed infine la grande mobilità della specie umana, che può rapidamente disseminare un nuovo virus.

La miccia per una pandemia è sempre stata innescata, e lo è ancora.

Atto III: il virus.

Nelle condizioni descritte, un nuovo coronavirus è emerso nelle caverne cinesi frequentate da pipistrelli: il suo nome è RaTG13. Nel 2015, questo virus fu isolato insieme a molti altri nelle caverne della regione dello Yunnan, le stesse da cui era partita l’epidemia di SARS del 2002-2003, e fu descritto in un lavoro del 2016[8] insieme a moltissimi altri coronavirus che infestavano le locali colonie di pipistrello, comprendenti diverse specie. Peraltro, furono descritti all’epoca pipistrelli provenienti da quelle caverne, che ospitavano simultaneamente più coronavirus diversi, il che significa che, attraverso eventi di ricombinazione del genoma di virus diversi che infettano lo stesso ospite, la selezione naturale ha a disposizione un’ulteriore, ampia fonte di variabilità fra cui selezionare i virus più infettivi.

Il coronavirus RaTG13, come tutti i coronavirus, è un virus grossomodo sferico, ricoperto da una serie di “spuntoni” – in inglese “spike” – che gli conferiscono l’aspetto di una minuscola mina navale, di quelle della Seconda Guerra Mondiale. Questi spuntoni sono fatti da una proteina, chiamata proprio spike, e hanno una funzione fondamentale: conferiscono al virus la capacità di “agganciare” in modo stabile una specifica proteina presente sulle cellule del suo ospite (che quindi funziona da recettore per il virus), di fondersi con la cellula bersaglio e di rilasciare al suo interno il genoma virale, così da iniziare il ciclo di infezione.

Il recettore cellulare che il virus aggancia attraverso i suoi “spuntoni” proteici, ovvero attraverso le sue proteine spike, è una proteina dell’ospite che si chiama ACE2. Nei pipistrelli, ACE2 è una proteina con una grande variabilità da specie a specie, molto più che non in altri gruppi di mammifero[9]. Come abbiamo visto, alcuni coronavirus sono capaci di infettare più specie diverse, e singoli pipistrelli sono coinfettati da più coronavirus diversi: questo vuol dire che c’è una continua selezione di nuovi mutanti di virus con diverse proteine spike, i quali sono selezionati per la capacità di agganciare quante più varianti di ACE2 diverse, perché in questo modo possono infettare molte più specie di pipistrello.

Ora, può accadere che alcune delle tante varianti di proteina spike, selezionate per riconoscere chissà quali e quante varianti di ACE2 di pipistrello, siano in grado di agganciare anche ACE2 di altri, diversi tipi di mammifero, che possiedono qualche elemento di similitudine con una qualunque delle corrispondenti versioni di pipistrello.

Per esempio, la proteina spike del coronavirus RaTG13, identificato come abbiamo visto fra il 2015 ed il 2016 nei pipistrelli, è casualmente in grado di riconoscere ACE2 presente sulle cellule umane[10], anche se in maniera poco efficiente. Perché si ottenga un legame fra il coronavirus e ACE2 umano migliore, sono necessari perciò alcuni cambiamenti della proteina spike di RaTG13.

Per esempio, l’inserimento di un piccolo pezzettino chiamato RBD (receptor binding domain) ed il cambio in un secondo punto di spike, per permettere la generazione di due frammenti dello “spuntone” (S1 e S2) una volta che abbia agganciato la cellula bersaglio, sono emersi in un mutante di RaTG13, identico per il resto al 97%, che oggi ha un nome famoso: SARS-CoV-2. Questi due cambiamenti, insieme ad altre piccolissime variazioni, hanno migliorato la capacità del virus di agganciare ACE2 umana di oltre 1000 volte.[11]

Se RaTG13 abbia infettato direttamente l’uomo, oppure prima un animale diverso, e se la mutazione cruciale sia emersa nei pipistrelli oppure in un ospite intermedio oppure direttamente nell’uomo, è ancora oggetto di dibattito: ma il caso quantistico di cui abbiamo discusso inizialmente, unito ai miliardi di miliardi di eventi di replicazione avvenuti per RaTG13 o per un virus molto simile ognuno dei quali poteva dare origine alla mutazione giusta, unito pure alla possibilità di scambiarsi pezzetti di genoma tra coronavirus diversi presenti nello stesso ospite, alla fine ha fatto emergere una variante con le caratteristiche giuste per propagarsi fra gli umani. Umani che esprimono ACE2 in molti tessuti, fra cui soprattutto quelli delle vie respiratorie, che quindi sono fra i tessuti maggiormente attaccati dal coronavirus: il che gli consente di essere propagato per via respiratoria, specialmente quando le alte vie respiratorie sono infiammate per azione del virus stesso, causando starnuti e colpi di tosse, ma anche attraverso la normale e fisiologica respirazione.

Atto IV: pandemia.

Come abbiamo visto, nelle popolazioni che sono prossime alle grandi colonie di pipistrello, sede naturale di una diversissima popolazione virale, è naturale che vi siano continue esposizioni di esseri umani ai coronavirus di pipistrello, i quali infettano una certa percentuale di esseri umani vuoi per la loro esposizione diretta al guano di pipistrello, vuoi per il contatto con animali diventati ospiti intermedi nell’area in cui i pipistrelli e le loro feci sono abbondanti. Fino a questo momento, le varianti di SARS-CoV-2 che mantengono la massima somiglianza con il coronavirus di pipistrello RaTG13 sono state trovate nella regione del Guangdong, in quattro pazienti infetti.[12]

È interessante notare che questa è la stessa regione in cui è stata rintracciata l’origine della prima emergenza sanitaria causata da un coronavirus, l’epidemia di SARS del 2002-2003, e che in quel caso si dimostrò come il virus, prima di arrivare nel Guangdong, fosse partito dalle caverne ricche di pipistrelli che si trovano a migliaia di km di distanza, nello Yunnan. Questa via di propagazione sembra essere la stessa identica osservata per SARS-CoV-2: anche in questo caso, il virus deve essere migrato attraverso locali scambi tra le due regioni cinesi. Questo non desta particolare stupore, visto che lo Yunnan è una regione molto povera[13], mentre il Guangdong è responsabile di oltre il 10% del prodotto interno lordo della Cina[14] e pertanto attira emigrazione interna dalle province più povere.

Possiamo quindi immaginare il seguente scenario, ipotetico ma non improbabile.

In uno dei tanti episodi di infezione dei paesani dello Yunnan prossimi alle caverne dei pipistrelli, qualcuno potrebbe aver portato il virus nello Guangdong, seguendo le rotte della migrazione interna per motivi economici e lavorativi; lì giunto, il coronavirus ha potuto circolare in una popolazione più ampia e più dinamica di quella di partenza, aumentando la sua propagazione. Per un po’, la circolazione del virus è forse rimasta invisibile: questo può essere accaduto sia perché magari le mutazioni giuste non erano ancora avvenute, sia per motivi casuali di ogni specie, che tendono ad accendere continui focolai, i quali non hanno le caratteristiche giuste per scatenare una vera epidemia, come su queste pagine abbiamo discusso in qualche dettaglio.

Intanto, però, il virus, trovandosi non più confinato in qualche villaggio rurale dello Yunnan, ma in uno dei motori economici del paese, ha cominciato a viaggiare molto più velocemente, e naturalmente ha preso la via che lo ha portato al principale snodo della rete di trasporto cinese, vale a dire la regione dello Hubei[15], e precisamente nella sua megalopoli principale, Wuhan.

Questo deve essere avvenuto già prima del novembre 2019, data cui è stato riferito dal governo cinese il primo caso sicuro di COVID-19[16]; ma nessuno ha identificato il pericolo fino alla fine di dicembre dello stesso anno, fin quando cioè i malati di COVID-19 a Wuhan non hanno cominciato ad essere troppi per essere attribuibili ad una “normale” epidemia stagionale di malattie respiratorie note. Anche dopo la sua identificazione, l’esplosione del virus a Wuhan ha preso piede circa a metà gennaio; il che illustra bene una delle caratteristiche dell’epidemia di SARS-CoV-2, che è quella di rimanere per lungo tempo allo stadio di una serie di focolai e ad un livello di circolazione del virus relativamente basso, prima di iniziare la rampa esponenziale di una fortissima espansione dei casi.

Le probabilità di scatenare qualcosa di molto peggio che non una serie di focolai più o meno grandi, naturalmente, seguono esponenzialmente le migrazioni delle persone che incrociano località infette.

Ora, Wuhan non è solo un crocevia dei trasporti locali cinesi, ma è anche una città molto connessa con il resto del mondo, a causa dei numerosi eventi internazionali che ivi si svolgono e potendo contare su un aeroporto capace di mobilitare 35 milioni di passeggeri all’anno.

Ad ottobre, per esempio, in quella città si sono svolti i giochi olimpici militari, che hanno visto la partecipazione di atleti provenienti da un centinaio di nazioni. Che in quella occasione si siano infettati alcuni atleti, portando il virus nel mondo, non è fatto noto, ed è difficile da accertare: ma quell’evento rappresenta uno dei tanti “tiri di dado” del caso, che avrebbe potuto contribuire a propagare il virus nel resto del mondo.

Di gran lunga più importante è stata l’esacerbata diffusione virale dovuta ai viaggi dei cinesi in occasione della celebrazione per 40 giorni del Capodanno lunare, a partire dal 10 gennaio. In tempi normali, si tratta della maggiore migrazione annuale del mondo, che vede lo spostamento di centinaia di milioni di esseri umani sia in Cina, che fra la Cina ed il resto del mondo. Il 23 gennaio è stato chiuso l’aeroporto internazionale di Wuhan, ma il virus in quella città circolava in abbondanza già da prima: è quindi probabilisticamente certo che, lasciate le ali membranose dei pipistrelli, in quell’occasione il virus abbia viaggiato verso il resto del mondo sulle ali d’acciaio dei jet.
Anche prima del Capodanno lunare, gli spostamenti di uomini d’affari, turisti, trasportatori, da e per la Cina – e da e per uno dei suoi più importanti hub internazionali, che abbiamo visto essere Wuhan – devono aver disseminato il virus nel mondo.

Ecco perché, al di là delle rassicuranti considerazioni dei politici di mezzo mondo di gennaio, i quali affermavano che il problema era contenuto alla Cina e che questa nazione stava agendo al meglio per evitare la diffusione del virus, il 20 gennaio 2020 il gruppo del fisico Alessandro Vespignani, dopo averlo anticipato al pubblico, inviò un articolo poi pubblicato su Science[17]. In questo articolo, gli autori affermavano che lo stop ai trasporti aerei del 23 gennaio da e per la Cina avrebbe solo rallentato, non impedito, la diffusione del virus nel resto del mondo; i buoi erano già scappati dalla stalla. Ed infatti, abbiamo poi appreso per esempio che i primi casi documentati di polmonite grave da SARS-CoV-2 in Francia sono del dicembre 2019[18], il che significa che per quella data il virus aveva già sicuramente raggiunto l’Europa.

L’idea che il virus fosse confinabile alla Cina ha comportato l’impreparazione dei sistemi sanitari, quando il virus è stato poi finalmente identificato come già arrivato in molte nazioni, inclusa l’Italia; e la lezione che se ne trae è che la politica dovrebbe fidarsi di più delle stime probabilistiche, invece che di una descrizione deterministica degli eventi, in cui si immagina di intercettare un “paziente zero” erigendo barriere sanitarie intorno ai paesi, solo dopo che un virus è stato identificato.

Una volta sbarcato in altri paesi e continenti, il virus ha dato origine ad ondate locali, ripetendo lo schema già visto in Cina.

Per un po’, circolazione a livelli presumibilmente bassi, con accensione e spegnimento di tanti piccoli focolai, magari sedati anche attraverso l’ospedalizzazione immediata e la cura degli sporadici casi di polmonite virale non attribuita (come i primi casi in Francia) durante una stagione, quella invernale, che è la classica stagione delle malattie respiratorie ed ogni anno vede la risoluzione di un certo numero di casi, anche gravi, non ricondotti a virus specifici.

Poi, per il concatenarsi di una serie di eventi casuali, quali l’infezione di un superdiffusore e la sua azione sulla comunità che lo circonda hanno cambiato le cose. Un soggetto che per la sua fisiologia respiratoria, per le caratteristiche della sua vita sociale, per il numero di ambienti chiusi con soggetti a rischio che frequenta e per la particolare concatenazione di scelte che effettua al momento giusto (alta carica virale, ma pochi sintomi, magari per l’età giovane) diffonde il virus fra decine di altri soggetti, per cui un particolare focolaio o una collezione di focolai, invece di spegnersi, convergono in un grande incendio, che genera un rapido aumento dei casi di natura esponenziale, come quello visto in ogni paese in cui il virus circolasse incontrollato per un po’.

Ed arriviamo quindi alla situazione odierna, con ondate asincrone di casi in paesi diversi che fino ad adesso corrispondono a quasi 17 milioni di individui che sono stati infettati con certezza (perché molti non sono nemmeno diagnosticati) e ad un numero, certamente sottostimato, di oltre 650mila morti.

Queste ondate asincrone sono caratteristiche di una tumultuosa espansione iniziale della pandemia, e sono classiche di un sistema caotico, che prima di raggiungere un equilibrio – fatto di ondate stagionali, oppure di continua circolazione del virus ad un livello più o meno costante – o anche prima di vedere la sparizione del virus, passerà per un po’ di tempo attraverso uno sviluppo impredicibile.

Atto V: evoluzione.

Naturalmente, come molti dei lettori potranno sospettare, l’evoluzione del virus SARS-CoV-2 non è finita nel momento in cui ha attaccato l’uomo. Le caratteristiche minime necessarie per l’efficiente infezione degli esseri umani (attraverso il riconoscimento migliorato di ACE2 umana) e per un’alta infettività (attraverso l’infezione aerea) ci sono, ma il virus non può smettere di mutare, perché, come abbiamo visto, le mutazioni sono un fenomeno probabilistico ancorate nella natura stessa del codice genetico, e l’enorme numero di eventi di copia del genoma, dovuto al fatto di aver infettato milioni di esseri umani, significa che ogni probabilità di mutazione, per quanto piccola, prima o poi si concretizza in uno specifico evento.

In genere, queste mutazioni sono svantaggiose per il virus che le porta – “rompono” qualcuno degli ingranaggi della macchina virale – oppure sono silenti, cioè non cambiano in nessun modo le caratteristiche del virus. Per questo motivo, la grandissima parte delle mutazioni appaiono e scompaiono con il virus che le portava.

Alcune, però, migliorano le probabilità che il virus che le porta generi discendenza abbondante, il che è l’unico caso in cui una mutazione si diffonde in una popolazione (di virus, in questo caso).

Molti credono che questo meccanismo sia alla base del fatto che, prima o poi, il virus dovrà necessariamente diventare meno letale e più benigno; in realtà, vi è selezione verso una diminuzione di letalità solo se la mutazione che diminuisce la letalità, per puro caso, conferisce anche una maggiore capacità di generare discendenti (per esempio aumentando il tasso di replicazione virale), oppure se l’ospite diminuisce di densità a tal punto, per effetto della letalità del virus, che i virus meno letali sono favoriti dal fatto di non estinguere del tutto l’umanità. Siamo ben lontani (per fortuna) dalla seconda condizione, e non vi è nessuna evidenza che si sia verificata la prima; quindi, al momento, non vi sono fatti che facciano pensare che il virus sia cambiato nel senso di causare una malattia meno grave.

Una mutazione speciale, però, si è ampiamente affermata, da quando il virus si è diffuso fra gli umani.

Si tratta di un cambiamento, ancora una volta, nella proteina spike del virus: e questo ci può già far sospettare quale sia il suo effetto. La mutazione si chiama D614G, perché con questa sigla si indica che in un particolare punto della proteina spike – la posizione 614 – a causa del cambiamento del genoma virale, si è avuto un cambio da acido aspartico (indicato con D) a glicina (indicata con G). Questa mutazione non era presente in Cina, all’inizio della pandemia. È invece rapidamente diventata dominante nel resto del mondo, ed al momento sta “ricolonizzando” la stessa Asia, Cina compresa: ovunque arrivino virus che sono mutati in questo modo, rapidamente rimpiazzano la popolazione virale non mutata.

I virus che portano questa mutazione non cambiano il decorso della malattia – in Italia è presente infatti fin dal primo paziente identificato; tuttavia, rispetto alle varianti senza la mutazione, sembra che siano più infettivi e diano origine a cariche di RNA virale più alte nei pazienti (senza per questo influenzare la clinica in modi noti). In altre parole, il nuovo mutante sembra più infettivo.[19]

Non è noto il meccanismo dettagliato attraverso cui questa mutazione conferisce i suoi vantaggi al virus; però c’è un elemento importante, di cui mi sono accorto studiando i database che contengono le sequenze genetiche di tuti i coronavirus sin qui identificati.

Nel 2009, i ricercatori del Craig Venter Institute depositarono nel database GenBank la sequenza di un isolato di coronavirus della SARS, sotto il codice di accesso FJ882963. Questa sequenza era diversa da tutte quelle precedentemente note di coronavirus SARS per avere la stessa mutazione della proteina spike, poi emersa in SARS-CoV-2 e denominata D614G. In quella posizione, non è nota nessuna altra mutazione per il coronavirus della SARS o per quello che causa COVID-19; in entrambi i casi, però, dopo un numero sufficiente di replicazioni nell’ospite umano, che ha forse richiesto qualche tempo nella SARS (molto meno diffusa) e pochi mesi per SARS-CoV-2, lo stesso pezzo della proteina spike, il gancio con cui entrambi i coronavirus riconoscono ACE2 umano, è cambiato esattamente nello stesso modo.

L’evoluzione dei due virus, cioè, ha sperimentato probabilmente le stesse pressioni selettive, una volta adattati all’uomo; ed in una magnifica dimostrazione di come funziona la mutazione casuale e la sua propagazione nella popolazione ad opera della selezione naturale, le stesse condizioni hanno prodotto lo stesso adattamento in due popolazioni di virus simili, ma non identici.

Credo che non ci sia modo migliore del guardare a risultati come questo, per capire come funziona l’evoluzione di un virus, ed il processo darwiniano in generale.

Dove porterà questa evoluzione? Non lo sappiamo, ma forse, come nel caso appena illustrato, dovremmo studiare cosa è successo in virus correlati, per quelle parti del genoma virale che sono rimaste identiche o molto simili a quelle di SARS-CoV-2.

Di certo, non è la prima volta che la mutazione D614G fa la sua comparsa nel gruppo di coronavirus affini alla SARS, cui appartiene anche il virus che causa COVID-19, e che si chiamano sarbecovirus; per cui credo che l’attenzione, anche mediatica, che questa mutazione ha ricevuto, non sia poi ingiustificata.

Conclusione.

Questa cavalcata nella storia naturale dell’attuale pandemia ha volutamente escluso gli aspetti clinici e quelli farmacologici. La mia intenzione era infatti di riportare SARS-CoV-2 nel suo ambito proprio, che non è solamente quello sanitario, ma quello ecologico ed evoluzionistico: credo infatti che in tale contesto sia possibile fare alcune generalizzazioni, che saranno utili non solo per capire l’attuale pandemia – forse dissolvendo parte della paura dell’ignoto che ci prende davanti ad un fenomeno simile – ma anche e soprattutto per comprendere che non si tratta di un evento eccezionale, imprevisto o imprevedibile.

Il nostro mondo, sempre più, è strutturato in modo da amplificare al massimo il rischio di una nuova pandemia; e le zoonosi, cioè quelle infezioni innescate da patogeni animali, sono particolarmente pericolose, perché rappresentano un’inesauribile fonte di patogeni non ancora incontrati sulla nostra strada, e quindi dall’andamento particolarmente imprevedibile e potenzialmente grave.

Caso, caos e storia degli individui attaccati da un virus possono fare la differenza fra focolai di virus ignoti, che si spengono in qualche remoto villaggio cinese (come documentato in letteratura per i coronavirus), oppure la prossima grande onda infettiva, che potrebbe arrivare da virus completamente differenti dai sarbecovirus, ma potrebbe pure essere invece l’ennesimo risultato degli esperimenti naturali che si conducono sul genoma dei coronavirus da millenni nelle grandi caverne abitate da pipistrelli del sudest asiatico.

Lo sapevamo, lo sappiamo e ne sapremo sempre di più: è necessario vigilare sulla virosfera di questo pianeta, e ricordare che la nostra vita è inestricabilmente connessa a quello che succede in un oscuro anfratto in Asia, nelle remote giungle del Congo o in altri punti del globo, secondo quel concetto di “One Health” troppe volte declamato, e poche volte compreso.

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[1] https://southeastasiaglobe.com/black-gold/

[2] Wacharapluesadee S, Sintunawa C, Kaewpom T, et al. Group C betacoronavirus in bat guano fertilizer, Thailand. Emerg Infect Dis. 2013;19(8):1349-1351. doi:10.3201/eid1908.130119

[3] Kudagammana HDWS, Thevanesam V, Chu DKW, Eriyagama NB, Peiris JSM, Noordeen F. Coronaviruses in guano from Pteropus medius bats in Peradeniya, Sri Lanka. Transbound Emerg Dis. 2018;65(4):1122-1124. doi:10.1111/tbed.12851

[4] Mendenhall IH, Kerimbayev AA, Strochkov VM, et al. Discovery and characterization of novel bat coronavirus lineages from Kazakhstan. Viruses. 2019;11(4). doi:10.3390/v11040356

[5] http://livescience.ecohealthalliance.org/predict/reports/2016-07-11-bat-guano-coronavirus.pdf

[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6368654/

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178078/

[8] https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s12250-016-3713-9.pdf

[9] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20567988/

[10] https://www.nature.com/articles/s41594-020-0468-7

[11] https://www.nature.com/articles/s41594-020-0468-7

[12] Forster P, Forster L, Renfrew C, Forster M. Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes. Proc Natl Acad Sci. April 2020:202004999. doi:10.1073/pnas.2004999117

[13] https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F978-981-10-5948-3_10

[14] http://www.xinhuanet.com/english/2020-01/14/c_138704794.htm

[15] https://www.tradecommissioner.gc.ca/china-chine/market-facts-faits-sur-le-marche/112025.aspx?lang=eng

[16] https://www.theguardian.com/world/2020/mar/13/first-covid-19-case-happened-in-november-china-government-records-show-report

[17] https://science.sciencemag.org/content/368/6489/395/tab-article-info

[18] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920301643

[19] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867420308205