Alla ricerca di una cura – parte 1

Questo è il primo di una serie di post che ho deciso di dedicare al racconto di cosa sta succedendo nei laboratori di tutto il mondo, alla ricerca di mezzi per contrastare il nuovo coronavirus SARS-Cov2.

Mi è parso infatti che, anche se non abbiamo ancora una cura, valesse la pena di mostrare a tutti, con parole più semplici possibili, come si stia procedendo per fornire il mondo di nuove armi contro il virus, quali siano le idee da cui si procede e quale sia il progresso attuale della ricerca.

In questa prima parte, ci occuperemo di una piccola molecola molto famosa, la clorochina. La trovate in ogni farmacia, in confezioni simili a quella riprodotta qui sotto insieme alla sua formula chimica.

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La ragione per cui la clorochina è famosa e per la quale sulla scatola compare una zanzara è presto detta: la clorochina fu scoperta nel 1934 dalla Bayer, e fu a lungo trascurata, finché le prove cliniche ordinate dal governo americano durante la seconda guerra mondiale ne dimostrarono il valore come agente antimalarico. Per questo dal 1947 la clorochina è uno dei farmaci più usati per la profilassi antimalarica in tutto il mondo.
Abbastanza precocemente, tuttavia, ci si rese conto che la clorochina aveva altre, interessanti applicazioni terapeutiche: per esempio, inibisce alcune delle cellule del sistema immunitario implicate nella patogenesi dell’artrite reumatoide. Soprattutto – e qui le cose si fanno più interessanti per i lettori di questo scritto – la clorochina è stata trovata efficace nell’inibire la replicazione di vari tipi di virus: flavivirus, retrovirus (è infatti in alcuni trial clinici contro HIV) e … coronavirus, come si sa dai primi anni duemila.

Ma come fa la clorochina ad esercitare la sua azione antivirale? Uno dei processi principali consiste nell’inibire l’assemblaggio di zuccheri complessi a certe componenti del virus o delle cellule umane, zuccheri indispensabili per la replicazione e l’infezione del virus. Anche se può parere strano, infatti, moltissime delle microscopiche componenti di cui noi e i virus siamo fatti – componenti chiamate proteine – devono essere legate chimicamente con ben determinati zuccheri per funzionare correttamente (il processo di aggancio chimico degli zuccheri alle proteine si chiama glicosilazione).

Nel caso di HIV, la clorochina impedisce che le particelle virali siano glicosilate come dovrebbero; questo causa la perdita di infettività dei virus per così dire “incompleti”.

Nel caso del coronavirus che procurò l’epidemia di SARS del 2003, invece, la clorochina impedisce che sia correttamente glicosilata la “porta di ingresso” del virus nelle cellule polmonari, vale a dire la proteina ACE2: con ciò, la clorochina esercita in vitro una profonda azione di contrasto nei confronti di questo virus, molto vicino al virus attuale (che infatti si chiama SARS-cov-2). La clorochina, inoltre, è risultata uno dei soli 4 composti capaci di inibire un altro coronavirus pericoloso, quello che causa la MERS; e la stessa azione si osserva anche in animale su altri coronavirus; tuttavia, finora non sono stati condotti studi significativi su esserei umani, forse perchè, dopo la scoperta del potenziale di questa molecola contro i coronavirus, a fine 2004 l’epidemia di SARS declinò.

Arriviamo quindi ai nostri giorni, e al nuovo coronavirus SARS-Cov2. Come i suoi congeneri coronavirus, anche questo virus usa la stessa “porta di ingresso” nella cellula: la proteina ACE2. La mutazione che ha consentito il “salto di specie” dal pipistrello all’uomo è anzi avvenuta proprio su quella parte del virus che serve a legare ACE2, modificando la forma di una proteina virale chiamata “spike”, che qui sotto vedete rappresentata in rosso sulla superficie del virus.

La nuova forma acquisita da “spike” la ha resa simile ad una “chiave” in grado di legare perfettamente ACE2 sulle cellule polmonari: lo sappiamo, perchè, a tempo di record, con una tecnica di microscopia molto potente è stata visualizzato il modo in cui “spike” virale si incastra perfettamente in ACE2 umana, permettendo così al virus di invadere le cellule polmonari.

Per i più curiosi o per chi ama la biologia strutturale come il sottoscritto, questo “incastro” è rappresentato nella figura qui sotto, ove sono visualizzati solo gli “scheletri” di ACE2 e le proteine spike sia di SARS che di SARS-CoV2 (per mostrare che il riconoscimento di ACE2 da parte di entrambi i virus avviene in maniera simile, ma non identica).

Con queste informazioni, è possibile fare un’ipotesi interessante: che la clorochina, eliminando alcuni degli zuccheri da ACE2, così come impedisce il riconoscimento di ACE2 da parte di SARS cambiandone la forma, potrebbe impedire lo stesso processo da parte di SARS-Cov2. In altre parole, se il virus è mutato dal pipistrello, generando una “chiave” che si incastra nella “serratura” ACE2, possiamo immaginare di cambiare la forma della serratura, così come faremmo per impedire di entrare ad ospiti indesiderati che hanno le nostre chiavi di casa.

Bene: funziona questa idea?

Innanzitutto, come sempre, si sono fatte delle prove in laboratorio, su cellula. Il responso è stato chiaro: la clorochina inibisce l’infezione di cellule umane da parte di SARS-Cov2.

Siccome la clorochina è un farmaco di cui non è necessario investigare la tossicità – grazie al fatto che centinaia di milioni di esseri umani da 70 anni ne hanno assunte miliardi di dosi – i ricercatori sono immediatamente passati a sperimentare sui malati. In particolare, in Cina sono partite tra la fine di gennaio e l’inizio di febbraio una quindicina di sperimentazioni controllate in 10 ospedali diversi, per testare la capacità della clorochina di migliorare le condizioni dei pazienti con polmonite più o meno grave.

Il 15 febbraio si è tenuto un meeting che ha riunito tutti gli esperti coinvolti nella sperimentazione, le istituzioni ed il governo cinese. Il consenso pressochè unanime è stato che i pazienti, trattati con clorochina, mostravano netti sintomi di miglioramento, su molti parametri diversi (inclusa la permanenza in ospedale).

Pochi giorni dopo, è uscita una prima, breve pubblicazione scientifica che dà qualche dettaglio in più. Avendo raccolto dati su oltre 100 pazienti, gli autori spiegano che:

chloroquine phosphate is superior to the control treatment in inhibiting the exacerbation of pneumonia, improving lung imaging findings, promoting a virusnegative conversion, and shortening the disease course

Trad.:

la clorochina fosfato è superiore al trattamento di controllo nell’inibire l’aggravarsi della polmonite, nel migliorare gli esiti dell’imaging polmonare, nel promuovere la negatività al virus e nell’accorciare la durata della malattia

Possiamo allora dire che è stata trovata la prima cura? No. Per saperlo, dobbiamo aspettare qualcosa di più di una comunicazione breve e del consenso degli esperti cinesi.

Però, possiamo fiduciosamente guardare agli esiti di questa sperimentazione e sperare che, a breve, non saremo più privi di munizioni contro il virus.

Anche perché, come vedremo nel prossimo scritto, la ricerca avanza su tanti altri, interessantissimi e promettenti fronti.