No agli “YouTube trials”

In Italia le lezioni non si apprendono mai. Le sperimentazioni cliniche imposte a furor di popolo hanno raggiunto nuove vette di follia: un video su youtube, condiviso da un imprenditore romano in vacanza, ha messo in moto un meccanismo che ha visto il governatore del Veneto Zaia fare pressione e quindi AIFA approvare una sperimentazione con un farmaco antivirale normalmente usato per l’influenza.

Il farmaco contiene come principio attivo un inibitore di polimerasi virale, Favipiravir, la cui formula è riportata qui sotto.

Fin qui, questo è quello che sappiamo circa la sua efficacia in pazienti affetti da COVID-19:

• c’è un recentissimo articolo scientifico su una rivista di ingegneria (!) che descrive il suo utilizzo in 35 pazienti paragonati a 45 pazienti trattati con ritonavir (che oggi sappiamo essere inefficace)
• c’è un pre-print (non sottoposto ancora a peer review) su una prova in cui il farmaco è paragonato ad un altro trattamento sperimentale (arbidol), con risultati di dubbia efficacia
• ci sono una molteplicità di dichiarazioni giornalistiche dei medici e delle agenzie cinesi, che hanno affermato una “chiara efficacia” del farmaco sui pazienti trattati
• ci sono le dichiarazioni delle autorità coreane del 16 marzo, che, in vista della mancanza di prove di efficacia e di possibili effetti collaterali, hanno scartato l’impiego del farmaco in Sud Corea
• c’è la riserva del Giappone, che non comunicherà nessuna notizia circa l’efficacia dell’antivirale prima del termine, fra alcuni mesi, di un trial in corso su 86 pazienti

Cominciamo con il dire una cosa chiara: nessuno dei due studi che dimostrerebbero una presunta efficacia in COVID-19 del farmaco ha valenza poco più che aneddotica.

In entrambi i casi, si tratta di studi che non sono condotti in cieco, mal controllati (perchè il confronto è fatto con altri trattamenti sperimentali, e dunque non si sa se ciò che si vede sia un mirglioramento rispetto a qualcosa di efficace o un peggioramento di chi è trattato nel braccio di controllo con qualcosa di dannoso), con i pazienti mal arruolati (perchè, in condizioni di emergenza, non si può certo fare molto di diverso da arruolare retopsettivamente pazienti comunque trattati, con tempi di trattamento diversi, senza controllo per le classi di età) e, soprattutto, di potenza statistica insufficiente (i pazienti cioè sono troppo pochi per rivelare effetti reali e non fluttuazioni casuali).

Si badi bene: la maggior parte di questi difetti e limitazioni sono discusse dagli stessi autori.

Da questo punto di vista, non esiste nessuna prova di efficacia clinica, ma solo un suggestivo quadro di benefici derivati dall’uso del farmaco in condizioni caotiche, che potrebbe benissimo essere dovuto al caso e al bias degli sperimentatori (che anche se non sono youtubers sperano vivamente di aver trovato un rimedio, quando vedono i pazienti guarire).

Resta poi il punto che in Giappone, ove si sta conducendo un piccolo trial in condizioni controllate, ed in Corea, ove si è reputato di non avere dati per procedere, si è stati estremamente cauti e non ci si è affatto lanciati nelle trionfalistiche affermazioni che vediamo circolare anche nel nostro paese. Si tenga conto che Giappone e Corea, guarda caso, sono i paesi che hanno contenuto al meglio l’infezione e hanno riportato la più bassa letalità del virus; questi sarebbero quindi i modelli a cui probabilmente bisognerebbe ispirarsi, non la Cina di Wuhan, che in condizioni disperate ha cercato di fare tutto il possibile, ma certo non ha potuto preoccuparsi (per il momento) di fornire dati scientifici affidabili circa l’efficacia di una cura.

E in Italia?

In Italia, AIFA ha affermato che “mancano dati sulla reale efficacia nell’uso clinico e sulla evoluzione della malattia” e che “ci potrebbero essere inevitabili distorsioni di selezione nel reclutamento dei pazienti”; tuttavia, non ha retto alle pressioni dell’opinione pubblica, del ministero e della regione veneto, dando nonostante tutto il via libera alla sperimentazione.

Ora la domanda che ci si pone è questa: è mai possibile passare in meno di una settimana da un video su YouTube ad una sperimentazione autorizzata da un’agenzia nazionale che dovrebbe valutare approfonditamente quali farmaci immettere nelle varie sperimentazioni contro un virus pericoloso?

Da quando in qua le sperimentazioni iniziano perchè “il popolo lo vuole”?

Vogliamo forse ripetere l’esperienza di Stamina, del protocollo Di Bella o del siero di Bonifacio?

A parte queste domande di ordine generale, consideriamo alcuni aspetti specifici.

Favipiravir/Avigan è un farmaco che inibisce la RNA polimerasi virale, inducendo rapida mutagenesi nei virus esposti (e quindi, con questo meccanismo, riducendone la letalità). In realtà, proprio questo tipo di meccanismo di azione (denominato “mutagenesi letale”, ove si intende che sia letale per il virus), causa anche resistenza, portando all’emersione ceppi virali mutati in grado di tollerare il composto.
Nel caso dell’influenza, la combinazione con altri antivirali ha dimostrato la pericolosa proprietà di portare all’emersione di ceppi resistenti e più aggressivi, proprio a causa dell’accelerato tasso di mutazione virale. In particolare, la perdita di fitness (chiamiamola vitalità) del virus dell’influenza, dovuta alle mutazioni per resistere al farmaco, può essere compensata da altre mutazioni della polimerasi virale, come spiegato sulla importante rivista scientifica PNAS.
Già da sola la considerazione del meccanismo d’azione di Favipiravir, basato sull’induzione di forte mutagenicità nel virus, dovrebbe quindi spingere ad un’estrema prudenza nel suo utilizzo su larga scala; ma, soprattutto, lo stesso lavoro che ha stabilito in vitro l’efficacia del Remdesivir contro il coronavirus SARS-CoV-2 ha pure mostrato che Avigan/Favipiravir è efficace solo a concentrazioni molto alte (EC₅₀ = 61.88 μM, CC₅₀ > 400 μM, SI > 6.46).

Vi è poi un aspetto non trascurabile che riguarda la sicurezza dell’impiego di Avigan sulle donne: in animale, questo farmaco ha mostrato di indurre seri difetti sui neonati, ragion per cui il trial giapponese non prevede arruolamento di donne incinte.

Per tutti questi motivi, è da tempo noto che, per un antivirale ad ampio spettro come Favipiravir, potenza, efficacia e sicurezza (anche in termini di induzione di resistenza) sono aspetti da valutare molto approfonditamente, prima di lanciare trial clinici; anche recentemente, per esempio, questi aspetti erano sottolineati sulla rivista di settore Antiviral Research.

Vi sarebbe ancora molto, moltissimo da dire circa la reale efficacia e la reale sicurezza di questa molecola. Più importante, però, mi sembra a questo punto chiedere: possiamo rischiare di far partire un trial dopo una valutazione di pochissimi giorni, solo perchè youtubers e il governatore di una regione lo chiedono, per mostrare di far qualcosa durante un’emergenza sanitaria?

Possiamo lasciar cadere le barriere che distinguono la scienza e la sicurezza clinica dalle prove casuali e dai rimedi pericolosi, sulla base di tenuissime prove di efficacia, invece di aspettare i risultati di un serio trial in corso in una nazione avanzata come il Giappone, mettendo a rischio i malati già provati da COVID-19?